バイオプロセスのスキッドパフォーマンス: 収量、品質、稼働時間を決定する重要な要素

バイオプロセススキッドは静かに故障する可能性があります。ユニットは、安定した温度プロファイル、きれいな圧力測定値、目に見える漏れがない状態で工場の受け入れテストに合格します。設置から 6 週間後、収穫力価はバッチごとに変動し、熱交換器全体の圧力降下は実行ごとに上昇し、洗浄検証では境界線のすすぎ結果が返されます。警報器は決して鳴らない。問題は、プロセス エンジニアが傾向をバッチ履歴と比較した場合にのみ現れます。

バイオプロセスのスキッド性能とは、実際には 3 つのことを意味します。1 つはバッチ記録で定義された範囲内に重要なプロセスパラメータを保持すること、バッチごとにその範囲を再現すること、そして繰り返しの洗浄と滅菌サイクルを劣化させることなく存続することです。これらはそれぞれ、プロセス変数、熱および油圧設計、制御アーキテクチャ、運用慣行に依存します。この記事では、最も重要な要素と、それらが本番環境でどのように表示されるかについて説明します。

スキッドの圧力テストを行うプロセスパラメータ

体温は誰もが最初にチェックするものですが、それには十分な理由があります。細胞は絶対値と変化率の両方に反応します。熱ユニットが 37 °C の設定値で 2 ～ 3 °C オーバーシュートした場合、その偏差によってアラームがトリガーされることはありませんが、代謝が変化したり、タンパク質のグリコシル化が変化したり、タンパク質分解が加速したりする可能性があります。製品が許容帯域外に費やした時間は、ピーク値よりも重要です。温度を厳密に制御するスキッドは、ユーティリティ ループ、高速ストロークのバルブ、およびプロセスの近くに取り付けられたセンサーで低い熱質量を使用します。このため、 バイオ医薬品用途向けの高精度温度制御ユニット 個別のボックスとして取得するのではなく、容器、撹拌機、移送ラインと一緒に指定する必要があります。

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pH、溶存酸素、背圧はあまり明らかではありませんが、同様に決定的です。 pH 制御は、投与精度、混合品質、センサーの信頼性によって決まります。蠕動ポンプを介して酸または塩基を添加すると、制御曲線の一致が不十分な場合に発振を引き起こす非線形応答が生じます。溶存酸素は細胞密度が上昇するにつれて変化するため、スパージループと撹拌ループは過剰なエアレーションや剪断損傷を生じさせずに反応する必要があります。灌流および濾過のステップでは、背圧の変動により細胞保持膜やブラインドフィルターが損傷する可能性があります。以下の表は、スキッドの弱点を最もよく露呈するパラメータをリストしています。

基質と栄養素の濃縮により、古典的なセットが完成します。スキッドに供給ポンプと計量セルが統合されている場合、酸または塩基の投与とまったく同じように、供給精度が性能要素になります。これらの変数は独立していません。流量が変化すると、滞留時間と圧力損失が変化します。温度が変化すると粘度が変化し、混合と物質移動が変化します。 スキッド パフォーマンスの問題は通常、単一コンポーネントの故障ではなく、変数間の相互作用です。 , そのため、システムとしての設計を見直す必要があります。

熱および油圧設計: ソフトウェアでは解決できないもの

制御システムの性能は、それが作動するハードウェアによって決まります。小型の熱交換器を備えたスキッドでは、必要な熱を伝達するためにより大きな温度差を使用する必要があり、ユーティリティ ループがその低温限界に向かって押し上げられます。熱負荷が予期せず上昇すると、実行の後半でセル密度が上昇した場合のように、残りのマージンがなくなり、温度プロファイルが上向きにドリフトします。

ターンダウンも同様に重要です。公称流量に合わせたサイズのポンプは、100% の負荷では良好に動作しますが、20% では安定した流量を維持できません。ラインに対して大きすぎる制御バルブは、その寿命のほとんどをほぼ閉じた状態で過ごし、ステムの小さな動きによって大きな流量変化が生じます。ポンプ曲線からバルブ特性、熱伝達領域に至るすべてのコンポーネントは、制御アルゴリズムが実際に到達できる動作ウィンドウを定義します。などの統合モジュール インテリジェントバイオプロセス熱伝達スキッドユニット この一致を設計要件として扱います。そのため、個別に選択した部品のアセンブリよりも広い動作範囲にわたって予測どおりに動作します。

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コンポーネントのサイズが正しい場合でも、油圧レイアウトは重要です。デッドレッグは製品と洗浄液を保持し、微生物の増殖と CIP サイクルに耐える残留物のためのリザーバーを作成します。配管から完全に排水できない場合、オペレータはエアブロースルーに頼らざるを得ません。溶接の品質、表面仕上げ、傾斜、バルブの配置によって、CIP 設計で想定されている速度でスキッドを洗浄できるかどうかが決まります。材料によりさらに層が追加されます。ガスケット、ダイアフラム、シールは、培地、洗浄剤、および繰り返しの蒸気への曝露に耐える必要があります。これらの決定は、どの制御戦略でも修正することができません。

制御ダイナミクスはバッチが実際に何を認識するかを決定します

許容可能なスキッドと限界的なスキッドとの違いは、多くの場合、制御アーキテクチャにあります。容器温度に関する単一の PID ループは、エラーが発生した後にのみ修正します。カスケード制御は、ユーティリティ流体の温度に関する内部ループを追加するため、ユーティリティ供給の外乱は容器に到達する前に排除されます。測定された利点は、オーバーシュートが少なく、温度プロファイルがより厳密になることです。

センサーの応答は隠れたリミッターです。エアギャップのある深いサーモウェル内の温度センサーはデッドタイムを追加するため、ループは変化を認識するのが遅くなり、過剰に反応します。バイオプロセス システムでは、バルブ ストローク時間、混合時間、熱伝達ラグがすべてプロセス ダイナミクスに匹敵するため、カスケード、フィードフォワード、またはモデルベースの制御により、目に見える違いが生じます。これらのトレードオフについては、次の記事で検討されています。 最新のバイオプロセス製造向けのバイオプロセス統合スキッド .

現場で最も頻繁に見られる制御関連のパフォーマンス リスクには次のものがあります。

• センサーが制御点から離れすぎているため、測定値が現実よりも遅れています。
• 必要なターンダウンに対して制御バルブが大きすぎるため、低い設定値でリミットサイクル発振が発生します。
• 全動作範囲ではなく、1 つの定常状態条件に基づいてコントローラーを調整します。
• 高い細胞密度での反応熱または混合熱の補正が不足しています。
• 容器内の混合が不十分であるため、センサーはバルクを代表しないローカル値を読み取ります。

十分に調整されたコントローラーであっても、十分な熱容量、ポンピングマージン、または混合強度がなければ設計を補うことはできません。制御システムはプロセスの状態を解釈します。スキッド ハードウェアは、プロセスが時間内に望ましい状態に移行できるかどうかを判断します。

洗浄と滅菌はパフォーマンスの一部です

2 週間にわたって優れたバッチを生成し、その後、導電率を合格するために 3 回の洗浄操作が必要なスキッドは、歩留まりが何であろうと、良好なパフォーマンスを発揮していません。伝熱面上のタンパク質、脂質、塩の汚れにより、熱抵抗と圧力損失が徐々に増加します。オペレータは、温度制御が鈍くなり、ポンプ出力が上昇傾向にあることに気づきましたが、根本的な原因は洗浄ステップにありました。

CIP の有効性は、流速、温度、化学物質の濃度、接触時間によって決まります。排水が不十分な配管、停滞ゾーンのある熱交換器、液体を閉じ込めるバルブはすべて、洗浄性能を低下させます。蒸気滅菌によりガスケットとダイアフラムが劣化する熱サイクルが追加され、各サイクルでセンサーの校正がわずかに変化します。ユーティリティ流体とプロセス流体の間の相互汚染には特別な注意が必要です。単管シート熱交換器の管に漏れがあると、加熱水または冷却水が製品に到達する可能性があります。あ サニタリーDTS二重管シート熱交換器 2 つの流体の間に 2 番目の障壁が追加されるため、二重チューブシート設計が多くのバイオ医薬品仕様の基本要件となっています。

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スキッドを指定する前に確認すること

許容可能なパフォーマンスを定義するプロセス パラメーターから始めて、ハードウェアにまで遡って作業します。公称条件での設定値だけでなく、すべての要件を、それが保持する必要がある範囲に関して記述します。以下のポイントは、機能するスキッドと単に走るだけのスキッドを区別するものです。

1. 接種や収穫などの一時的な段階を含め、温度、pH、溶存酸素、圧力について生産規模で許容可能なコントロールバンドを定義します。
2. 100% だけでなく最小負荷と最大負荷でも流量、加熱、冷却のパフォーマンスをテストしてターンダウンを検証します。
3. デッドレッグ分析や CIP 速度計算など、排水性と洗浄性の証拠が必要です。
4. バッチ間の影響を考慮して、センサーとバルブの仕様、応答時間、および校正手順を確認します。
5. 材料証明書、溶接レポート、表面仕上げ測定、FAT レコードなどの文書パッケージを監査します。

サプライヤーの経験もパフォーマンスに反映されます。スキッドがカタログ製品になることはほとんどありません。それは、特定のプロセスに対して行われた設計上の選択の結果です。当社は、バイオ医薬品および食品用途にわたる統合流体プロセス システムを設計および提供してきました。 エンジニアリングおよび製造の経験 熱交換器のサイズ、ポンプの選択、センサーの位置を決定する方法を直接決定します。

パターンには一貫性があります。 確実に機能するスキッド これらは、プロセス変数、熱および油圧設計、制御アーキテクチャ、および洗浄性が一緒に考慮されたものです。 いくら制御ソフトウェアを使用しても、過大な熱伝達や排水できない配管を補償することはできません。 自分のプロセスを上記の用語で説明できれば、本番環境で驚かない程度の滑りにほぼ近づいていることになります。仕様から実装に移行するには、 プロセス データについて当社のエンジニアリング チームと話し合ってください .